在過去的幾十年里，白細胞介素6（IL-6）因其在人體內(nèi)的多效性，引起了免疫學家和分子病理學家的關(guān)注。IL-6主要作用是參與免疫調(diào)節(jié)、造血和炎癥過程。IL-6的過表達或調(diào)控可擾亂人體多器官系統(tǒng)的正常功能，如圖1所示。

圖1. 人白細胞介素6 (IL-6)的多效性

注釋：黑色表示正常生理功能，紅色表示功能受損。CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子, TNF腫瘤壞死因子, LPL脂蛋白脂肪酶, GCC糖皮質(zhì)激素, ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素。

IL-6的分子與表達：

IL-6屬于糖蛋白家族，由于細胞特異性翻譯后的修飾不同，分子量大小從26到30 kDa不等。人IL-6中有212個氨基酸，與小鼠/大鼠中產(chǎn)生的對應(yīng)氨基酸有65%的結(jié)構(gòu)同源性。

IL-6具有一個含有四個α螺旋的三級結(jié)構(gòu)，一個末端為-COOH的螺旋結(jié)構(gòu)參與受體結(jié)合。當受到特定的誘導物刺激時，IL-6由多種細胞分泌，如角質(zhì)形成細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞、淋巴細胞和骨細胞；不過，組成性表達會觸發(fā)腫瘤的形成。

IL-6通過與IL-6受體(IL-6R)結(jié)合來建立細胞通信。IL-6R是一個完整的膜蛋白，擁有一個90個氨基酸的保守區(qū)域，屬于免疫球蛋白表基因家族。IL-6R結(jié)構(gòu)包含兩個抗平行纖維連接蛋白III型結(jié)構(gòu)域，每個結(jié)構(gòu)域包含7個β折疊，在兩個結(jié)構(gòu)域之間，有一個傾斜，IL-6結(jié)合并啟動細胞反應(yīng)級聯(lián)。一旦IL-6進入IL-6R的結(jié)合袋，另一個130kda的蛋白，稱為gp130，作為信號轉(zhuǎn)換器，促進形成高親和力的細胞外受體結(jié)合位點。IL-6與血清可溶性IL-6R的相互作用也受到血清可溶性gp-130的促進，gp-130在血清中也產(chǎn)生負反饋。

在組織/細胞受傷、慢性感染、燒傷或內(nèi)部損傷后，IL-6通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放的一組激素引起免疫反應(yīng)。神經(jīng)細胞中IL-6的分泌是由IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)啟動的。在這里，它作為一種自分泌生長因子，并與IL-1協(xié)同誘導激素的釋放，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)（圖1）。神經(jīng)內(nèi)分泌途徑是由CRF積極反饋的。如果感染，ACTH與IL-6協(xié)同作用于腎上腺，開始產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素(GCC)。因此，在IL-6和糖皮質(zhì)激素的刺激下，肝細胞開始合成急性時相反應(yīng)蛋白，包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、調(diào)理素及一些凝血和愈合因子。

疾病中IL-6的升高水平:

1、在嚴重燒傷中，IL-6誘導的循環(huán)CRP水平升高，在膿毒癥中，它增加到100,000 pg/mL (表1)。在膿毒癥休克和類風濕關(guān)節(jié)炎中，IL-6激活的磷脂酶A2增強了炎癥相關(guān)活性。

2、阿爾茨海默病(AD)中受損的神經(jīng)元過度產(chǎn)生IL-6，與IL-1結(jié)合，激活α2巨球蛋白(α2- M)。α2-M抑制淀粉樣前體的翻譯后修飾，并觸發(fā)老年斑中致病性β4淀粉樣蛋白的沉積。β4淀粉樣蛋白與AD相關(guān)的癡呆有關(guān)(圖1，紅色線途徑)。表1顯示AD患者IL-6異常高水平。

表1. 不同病理狀態(tài)下IL-6水平

 3、 在造血過程中，IL-6作為一種自分泌生長因子存在于脾臟和骨髓、巨核細胞、髓系細胞、漿細胞瘤和骨髓瘤細胞的多能干細胞上。其生長刺激活動的功能障礙導致骨髓中腫瘤細胞異常腫塊的形成。IL-6致病性的促進免疫細胞中淋巴瘤異常生長和形成的誘導物有Epstein Barr轉(zhuǎn)化B細胞、OKT3和OKT4單克隆抗體(在心臟移植患者中)、DNA和核小體，它們參與非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。血漿細胞惡變患者血清中異常高水平的IL-6與晚期多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。上述疾病的預后值在5-11,020 pg/mL范圍內(nèi)。

4、由血管平滑肌細胞(VSMCs)產(chǎn)生的IL-6參與維持心臟收縮活動，它在血管平滑肌細胞中的過量產(chǎn)生導致一氧化氮通路的激活，從而延長血管舒張期。心臟組織供血不足會導致心肌梗死。心室平滑肌細胞中IL-6的結(jié)構(gòu)性表達也可導致心臟黏液瘤。

5、在骨骼中，成骨細胞和破骨細胞在TNF、IL-1或甲狀旁腺激素刺激下產(chǎn)生的IL-6作為促骨素細胞因子，調(diào)節(jié)骨代謝。老年女性雌激素水平下降，導致破骨細胞產(chǎn)生IL-6增加，從而加速骨吸收過程。IL-6可作為判斷類風濕性關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松嚴重程度的預后標志物。它還與C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平升高有關(guān)，CRP觸發(fā)和輔助患者關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥組織的形成。

6、文獻報道IL-6是乙型肝炎病毒的一個促進因子，它促進了肝癌(HC)的進展。乙型肝炎病毒感染患者的IL-6水平可作為癌癥易感性的預后工具。

7、腎臟中受損的系膜細胞也會過度產(chǎn)生IL-6，導致系膜增生性腎小球腎炎。

8、銀屑病患者的角化過度是由IL-6促進的，它有助于炎癥斑塊/病變的形成。

9、TNF/IL-1的過量產(chǎn)生增加了脂肪組織中IL-6的分泌。在這里，它會抑制負責脂肪代謝的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性。惡病質(zhì)患者血清IL-6水平可用于LPL活性的評估。

正常情況下，人體內(nèi)IL-6水平< 7pg /mL。根據(jù)疾病類型和嚴重程度的不同，它在許多病理條件下會顯著增加。例如，在慢性膿毒癥時，它可超過5000 pg/mL，甚至高達100,000 pg/mL。上述IL-6的多功能作用表明其定量檢測在評估不同病理條件的嚴重程度方面的重要性，其預后價值隨疾病類型和嚴重程度的不同而不同。國賽生物單人份化學發(fā)光IL-6試劑，全血樣本直接檢測，為臨床提供簡便、準備的檢測方案。

參考文獻

Munezza AK and Mohammad M. Recent Advances in Electrochemical and Optical Biosensors Designed for Detection of Interleukin 6. Sensors 2020, 20, 646.